549 a. C.- Ciro el Grande, rey de Anshan dirigió su ejército contra los medos, conquistando efectivamente el Imperio mediano y también heredando Asiria. Ciro más tarde conquistó Lidia y Babilonia. Ciro el Grande creó el Cilindro de Ciro, considerado la primera declaración de derechos humanos y fue el primer rey cuyo nombre tiene el sufijo “Gran”. Después de la muerte de Cyrus, su hijo Cambises II gobernó durante siete años (531-522 a. C.) y continuó el trabajo de conquista de su padre, logrando importantes ganancias en Egipto. Una lucha de poder siguió a la muerte de Cambises y, a pesar de su conexión tenue con la línea real, Darío el Grande fue declarado rey (gobernó 522-486 aC) .
La primera capital de Darius fue en Susa, y comenzó el programa de construcción en Persépolis. Es durante su reinado que se menciona por primera vez la Royal Road, una gran autopista que se extiende desde Susa hasta Sardis con estaciones de publicación a intervalos regulares. El idioma persa antiguo aparece en inscripciones reales, escritas en una versión especialmente adaptada de cuneiforme. Bajo Ciro el Grande y Darío el Grande, el Imperio persa finalmente se convirtió en el imperio más grande en la historia humana y en la primera superpotencia del mundo hasta ese momento, gobernando y administrando la mayor parte del mundo conocido.
En 499 a. C., Atenas prestó apoyo a una revuelta en Mileto que resultó en el saqueo de Sardis. Esto condujo a una campaña aqueménida contra Grecia conocida como las Guerras Greco-Persas que duró la primera mitad del siglo V a . C. Durante las guerras greco-persas, Persia hizo algunas ventajas importantes y arrasó Atenas en 480 a . C. Pero después de una serie de victorias griegas, los persas se vieron obligados a retirarse. La lucha terminó con la paz de Callias en el 449 a . C. En 404 a. C. , después de la muerte de Darío II, Egipto se rebeló bajo Amyrtaeus. Más tarde, los faraones egipcios resistieron con éxito los intentos persas de reconquistar Egipto hasta el 343 a. C., cuando Egipto fue reconquistado por Artajerjes III de Persia.
En 334 a. C.-331 a. C., Alejandro Magno derrotó a Darío III en las batallas de Granicus, Issus y Gaugamela, conquistando rápidamente el Imperio Persa en 331 a. C. El imperio de Alejandro se derrumbó poco después de su muerte, y el general de Alejandro, Seleuco I Nicator, tomó el control de Persia, Mesopotamia y, más tarde, Siria y Asia Menor. Su familia gobernante es conocida como la dinastía seléucida. La lengua griega, la filosofía y el arte llegaron con los colonos. Durante la dinastía seléucida en todo el antiguo imperio de Alejandro, el griego se convirtió en la lengua común de la diplomacia y la literatura.
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El eirmpe seléucida estaba lejos de ser estable, ya que era difícil ejercer el control sobre los vastos dominios orientales de los seléucidas. Diodoto, gobernador del territorio bactriano, afirmó su independencia alrededor de 245 a. C. , aunque la fecha exacta está lejos de ser segura, para formar el reino greco-bactriano. El sátrapa seléucida de Partia, llamado Andragoras, primero reclamó la independencia, en paralelo a la secesión de su vecino bactriano. Poco después, sin embargo, un jefe tribal parto llamado Arsaces se hizo cargo del territorio parto alrededor de 238 a. C. para formar la dinastía Arsacid, el punto de partida del poderoso imperio partio.