El mayor desafío para la autoridad de Roma en la Era de la República vino del poder rival de Cartago (una población colonial fenicia ubicada en la moderna Túnez). Se libraron tres guerras púnicas durante un período de ciento veinte años entre Roma y su rival cartaginés por la dominación del Mediterráneo occidental.
En la primera de estas guerras, los romanos invadieron Sicilia (una región que estaba dentro de la esfera de influencia cartaginesa). Los romanos sacaron la primera sangre con una victoria en Agrigentum, pero la guerra fue en gran medida un compromiso naval con el uso romano de puentes de embarque (conectados entre barcos) decidiendo el conflicto a su favor.
En la Segunda Guerra Púnica, Aníbal de Cartago cruzó los Alpes y atacó a Roma desde el norte con un ejército variado que incluía un contingente de elefantes e infligió derrotas sobre Roma y sus aliados en las batallas de Trebia, el lago Trasimene y Cannas (la mayor victoria de Aníbal). Sin embargo, Cartago no pudo aprovechar sus ganancias y careció de los recursos (en su mayoría militares) para consolidar su posición. Las potencias en Cartago se negaron a suministrar a Hannibal más tropas (al igual que Hitler con Rommel en el norte de África más de dos mil años después) y el impulso cambió a favor de Roma, que bajo el hábil liderazgo del general Scipio Africanus derrotó a Cartago en su norteafricano. tierra natal en la Batalla de Zama en 202 AEC. Los romanos ya habían dado un golpe decisivo contra Cartago en España en la Batalla de Metauro en 207 a. C., Cartago demandó por la paz y fueron castigados fuertemente por los romanos que ahora tenían el control total del Mediterráneo occidental.
Los romanos de línea dura, particularmente Cato el Viejo (famoso por sus discursos de Cartago deben ser destruidos) abogaron por una guerra con Cartago y en la Tercera Guerra Púnica (la más corta de las tres) Cartago finalmente fue derrotado y la ciudad fue derribada. Un tratado negociado a favor de Roma dejó a la antigua colonia fenicia impotente.
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La atención romana se volvió hacia Macedonia. Las dos potencias ya habían peleado una guerra entre 214-205 a. C., pero fue en la Segunda Guerra peleada entre 200-196 a. C. que la victoria romana fue más pronunciada (los romanos derrotarían a los macedonios en una tercera guerra peleada entre 172-168 a. bien).
La hegemonía romana fue desafiada por los gálatas (en Magnesia), los lusitanos (antepasados de los portugueses), Pérgamo, Rodas, Boii y varios grupos ibéricos, pero con un éxito limitado solamente.
En 146 a. C., los romanos saquearon Corintia, disolvieron la Liga aquea y estamparon oficialmente su huella como sucesores de los griegos al llevar el manto de la civilización occidental.
La resistencia celtibérica se derrumbó en Numantia alrededor del año 1333 a. C. en un evento categorizado por un suicidio en masa. En los años que siguieron, la expansión romana se trasladaría a las tierras galo (Francia).