Roma nunca ha sido parte del Sacro Imperio Romano desde el comienzo de su fundación. El Papa en Roma había logrado declarar su independencia a través de la Donación de Peppin. Este documento luego resultó ser una falsificación.
El Sacro Imperio Romano (HRE) durante el siglo XVI fue heredado por los Habsburgo. No era una entidad centralizada ya que varios príncipes y duques alemanes tenían una gran autonomía dentro de su dominio. El norte de Italia ya no estaba bajo la influencia de la HRE, ya que el Papa quería reducir el poder de los emperadores.
Los Habsburgo bajo el rey español, Carlos I, tuvo que defender sus vastos territorios, ya que también había sido elegido como el emperador sagrado romano a través de su herencia del ducado de Borgoña y el reino de Bohemia. El Papa se alió con Francia contra HRE para asegurar su influencia en el norte de Italia. Más tarde, Roma fue despedida en 1527 como resultado de esta alianza.
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